Estudos desenvolvidos no LMH

AVALIAÇÃO DE MARCADORES ELETROENCEFALOGRÁFICOS, NEUROPSICOLÓGICOS E BIOQUÍMICOS SOBRE O POTENCIAL TERAPÊUTICO DE UM NOVO MEDICAMENTO PARA A DEPRESSÃO MAIOR.

A depressão é um transtorno muito comum que afeta cerca de 17 a cada 100 indivíduos ao longo da vida. Muitas dessas pessoas têm dificuldade de saber se tem depressão, geralmente por não termos um exame que confirme o diagnóstico como temos em outras doenças.

 

Infelizmente, o tratamento da depressão por medicamentos continua pouco eficaz, com menos da metade dos pacientes ficando livre dos sintomas de depressão depois de iniciar o primeiro tratamento com remédio. Além disso, essas medicações demoram até várias semanas para começar a fazer algum efeito. Por isso muitos têm se esforçado para descobrir tratamentos à base de outros fármacos, como, por exemplo, a quetamina ou as b-carbolinas.

 

A partir da literatura científica atual e dos resultados que obtivemos em um primeiro estudo realizado com poucos pacientes, surge esta proposta de investigar o uso de um novo medicamento para depressão a partir da utilização de substâncias que combinam DMT (N, N-dimetiltriptamina) e MAOi (inibidor da monoamina oxidase), que chamaremos de DMAOi.

 

Essa substância está contida no chá da Ayahuasca, que por sua vez tem sido utilizado há séculos em rituais religiosos, e também para uso medicinal, por populações da América do Sul, principalmente da região amazônica. Estudos mostram que essa substância é segurança e bem tolerada, que não aumenta o risco de problemas mentais ou sociais como acontece com pessoas que usam drogas de abuso. Propomos avaliar se 50 pacientes com depressão melhoram após usar esse novo medicamento comparando a 50 pacientes que não usaram esse remédio (usam outra substância chamada placebo).

Os resultados dessas pessoas serão também comparados àqueles obtidos em 20 indivíduos que não tem depressão. Para isso iremos medir como alguns exames para avaliar depressão (exames de sangue, de eletroencefalografia e testes neuropsicológicos) mudam nesses pacientes que usaram o novo medicamento. Assim, pretendemos oferecer evidências científicas para sugerir esse novo tratamento para depressão.

Coordenador geral: DRAULIO BARROS DE ARAUJO (Ice-UFRN)

Coordenadora das dosagens bioquímicas: NICOLE GALVÃO COELHO (DFS-UFRN)

ALTERAÇÕES FISIOLOGICAS E COMPORTAMENTAIS EM MODELO ANIMAL DE DEPRESSÃO JUVENIL: CALLITHRIX JACCHUS, UM PRIMATA NÃO-HUMANO

A Depressão Maior (DM) é um transtorno psiquiátrico bastante comum na população e cujo os sintomas incluem alterações no apetite, psicomotororas e no sono (insônia ou hipersonia), perda ou ganho de peso considerável, fadiga, mudanças no humor, baixa autoestima, prejuízos cognitivos, ocupacionais e sociais, associados a disfunções neurovegetativas e em alças endócrinas.

 

Esta enfermidade, muitas vezes, tem início na adolescência, com taxas de prevalência por volta de 14% para jovens entre 15 a 18 anos, e se apresenta de maneira crônica, não apresentando remissão mesmo após vários tratamentos farmacológicos.

 

Diante disto, vários modelos animais e protocolos para o estudo da depressão vêm sendo desenvolvidos tanto para auxiliar no entendimento desta patologia, quanto para buscar novas terapias. Este estudo investigou os efeitos do isolamento social crônico (13 semanas) sobre parâmetros fisiológicos (cortisol fecal e peso) e comportamentais em machos juvenis de Callithrix jacchus, com objetivo de caracterizar biomarcadores e um protocolo indutor de depressão em animais juvenis nesta espécie. No 1° mês do estudo, durante 4 semanas, as coletas de dados foram realizadas em dias alternados, em 10 animais que habitavam gaiolas com os familiares (Fase basal- FB).

 

Posteriormente, foram formados dois grupos: grupo familiar (GF; n = 5), onde os animais permaneceram na família, e o grupo de isolamento social (GI; n = 5), onde os animais foram separados da família por 13 semanas. Durante as 13 semanas, correspondente ao período de isolamento para o GI, as coletas de dados foram realizadas diariamente durante a primeira semana de cada mês para ambos os grupos (GF e GI). O peso dos animais foi aferido quinzenalmente ao longo de todo o estudo. O GF não apresentou variações significativas do cortisol ao longo do estudo. O GI apresentou na primeira semana do isolamento social um aumento significativo nos níveis de cortisol e piloereção individual, comportamento que indica ativação do sistema nervoso autônomo simpático.

 

A partir do segundo mês de isolamento, os animais GI apresentaram uma redução significativa no cortisol, simultaneamente a um aumento na expressão da autocatação, de comportamentos estereotipados e da anedonia. Foi observada uma redução significativa no peso dos animais GI no terceiro mês de isolamento, que não foi acompanhada de redução na ingestão alimentar, e que foi recuperado ao final do estudo. As alterações fisiológicas e comportamentais encontradas em função do isolamento social crônico para os animais GI são características de quadros depressivos em primatas não-humanos, e podem ser utilizadas como biomarcadores para depressão nesta espécie, sexo e faixa etária, e corroboram no processo de validação do isolamento social crônico como protocolo indutor de depressão e do C. jacchus como modelo translacional de depressão juvenil.

Coordenadora: NICOLE GALVÃO COELHO (DFS-UFRN)

 

ESTRESSE, COGNIÇÃO E PLASTICIDADE NEURONAL EM SAGUIS (CALLITHRIX JACCHUS).

A diferenciação e o desenvolvimento do sistema nervoso é constituído por um conjunto de eventos celulares complexos, dinâmicos e sequenciais determinados por fatores genéticos e ambientais.

 

Os períodos críticos são etapas do desenvolvimento caracterizadas por uma maior permissividade do sistema nervoso ao ambiente, que tem como ponto importante estruturar o sistema imaturo ou reestruturar o sistema nervoso em amadurecimento. Um dos campos de estudo que tem obtido importante atenção nos últimos anos é a modulação do estresse sobre o sistema nervoso, principalmente em áreas responsáveis por funções cognitivas complexas.

 

Neste cenário, a utilização de novos modelos experimentais tem sido imprescindível para elucidar tais modulações. Sendo assim, este trabalho investigou os efeitos do estresse social crônico sobre memória de trabalho (MT) e plasticidade neuronal no córtex pré-frontal (CPF) em machos de Callithrix jacchus, durante a fase juvenil, que é um período crítico de plasticidade neural.

 

Foram aplicados dois testes cognitivos de aprendizagem reversa, sendo um teste de discriminação de objetos e outro de memória espacial, a fim de aferir o funcionamento da MT em animais que viviam em grupos familiares e em animais isolados cronicamente por 16 semanas.

 

Ao final, 3 animais de cada grupo foram sacrificados e análises de imunofluorescência para o BDNF (Brain derived neurotrophic fator) no CPF orbitofrontal e lateral foram realizadas a fim de mensurar a plasticidade neuronal nestas regiões. O cortisol fecal foi mensurado e o repertório comportamental foi registrado a fim de correlacionar o estresse, o desempenho cognitivo e a plasticidade neural no CPF. De maneira geral tanto o GI quanto o GF apresentaram desinteresse em executar os testes e baixos desempenhos foram observados, nenhum dos grupos aprendeu a tarefa reversa. Entretanto, o GI apresentou melhores desempenhos que os GF.

 

A presença de BDNF nas duas regiões do CPF foi independente do grupo social (GI e GF), e do desempenho nos testes cognitivos. Entretanto, os animais que não apresentaram BDNF no CPF orbitofrontal e lateral possuíram maiores níveis de cortisol na última semana do estudo. Pela primeira vez investigou-se simultaneamente a relação entre estresse, cognição e BDNF nesta espécie. Os resultados dos testes cognitivos induziram uma reflexão sobre os protocolos que avaliam a MT em machos de saguis juvenis sem experiência prévia na realização de testes cognitivos e os resultados do BDNF corroboram estudos que apontam uma modulação em U invertido do cortisol sobre a neurogênese.

 

Coordenadora: NICOLE GALVÃO COELHO (DFS-UFRN)

ESTUDOS PRÉ-CLINICOS DOS COMPOSTOS NATURAIS ATIVOS DA BANISTERIOPSIS CAAPI E PSYCHOTRIA VIRIDIS EM MODELO PRIMATA DE DEPRESSÃO JUVENIL: CALLITHRIX JACCHUS.

A depressão é um transtorno altamente prevalente, atingindo cerca de 17 % da população, ao longo da vida. Apesar do grande avanço no desenvolvimento de novos medicamentos antidepressivos, sua eficácia permanece baixa, alcançando menos de 50% de remissão após tratamento único.

 

Dessa forma, enormes esforços têm sido dedicados à busca por tratamentos farmacológicos alternativos e, neste cenário, a utilização de modelos animais translacionais tem sido imprescindível.  Fundamentado em evidências da literatura, surge esta proposta de investigação do potencial antidepressivo dos compostos ativos da Banisteriopsis caapi e Psychotria viridis, plantas que são utilizadas na preparação do chá da Ayahuasca, em um modelo primata de depressão juvenil, Callithrix jacchus.

 

A Ayahuasca é um chá indígena utilizado há séculos com fins medicinais e religiosos por populações da América do Sul, marcadamente da região amazônica. Acredita-se que este chá possa apresentar potencial antidepressivo porque a Banisteriopsis caapi contém harmina, tetrahidroharmina (THH) e em menor quantidade, a harmalina, três compostos pertencentes ao grupo das betas-carbolinas que são inibidores da monoamina oxidase (MAO) e a Psychotria viridis possui em sua constituição a triptamina DMT, um agonista serotonérgico. 

 

O potencial antidepressivo destes compostos será analisado através de biomarcadores fisiológicos (cortisol, andrógenos, progesterona fecais e o peso corporal), comportamentais e cognitivos e da plasticidade neuronal no córtex pré-frontal e hipocampo, a partir da mensuração do BDNF.

Coordenadora: NICOLE GALVÃO COELHO (DFS_UFRN)

VALIDADE DISCRIMINATIVA DE TESTES DE MEMÓRIA DE TRABALHO APLICADOS EM MODELO DE PRIMATA DO NOVO MUNDO (CALLITHRIX JACCHUS) E SUA INFLUÊNCIA SOBRE A ADESÃO DOS ANIMAIS AO PROTOCOLO EXPERIMENTAL.

Estudos na área de cognição e memória utilizam cada vez mais como modelos experimentais primatas não-humanos, pois estes apresentam maior proximidade filogenética com humanos, maior similaridade anatômica e funcional do sistema nervoso central e organizações sociais mais próximas as observadas nos humanos do que os roedores. Todavia, a maioria dos testes foi desenvolvida para aplicação em espécies de primatas do Velho Mundo. Apenas recentemente alguns testes têm sido adaptados para primatas do Novo Mundo, que apresentam tamanho, peso corporal e hábitos de vida diversos daqueles das espécies do Velho Mundo.

 

Entre os primatas do Novo Mundo, Callithrix jacchus vem se consolidando como um excelente modelo para pesquisas na área biomédica. Apesar disso, quando de sua utilização em testes de cognição e memória, muitas vezes ocorre baixa adesão e motivação dos animais em participar do protocolo experimental estabelecido. Diante disso, o presente projeto tem como objetivo testar variações em protocolos estabelecidos para dois testes que avaliam memória de trabalho, visando o incremento na adesão dos animais a participação nos protocolos experimentais. Para tanto, durante a fase de treinamento (Fase T) serão testados três tipos diferentes de recompensas, associadas a habituação do animal em se aproximar do aparato experimental, avaliando através da frequência de aproximações e comportamento exploratório, qual recompensa tem maior valor de motivação para o animal.

 

Após o treinamento, os protocolos dos testes de avaliação de memória de trabalho (teste de discriminação de objetos e teste da caixa) serão aplicados a 10 machos e 10 fêmeas adultos vivendo em grupos sociais, com as seguintes modificações: os animais serão avaliados sequencialmente, com dez dias de intervalo entre as três diferentes baterias de testes: A- FASE DIRETA - discriminação de cor entre dois ou mais objetos de mesma forma, com a associação entre uma cor e a recompensa (Fase Experimental Direta 1 - FED1); discriminação de forma entre dois ou mais objetos de mesma cor (Fase Experimental Direta 2 - FED2), com a associação entre uma forma e a recompensa; e discriminação de localização do objeto, com a associação entre uma localização e a recompensa (Fase Experimental Direta 3- FED3). Na fase reversa, os mesmos estímulos serão repetidos, contudo a recompensa estará associada à variação no estímulo (Fases Experimentais Reversas – FER1, FER2, FER3) (por exemplo, três objetos de mesma forma e cor - a cor associada à recompensa durante a fase direta - podem ser visualizados pelos animais; depois um dos objetos muda de cor e os objetos são disponibilizados para a escolha do animal; sendo a recompensa associada à escolha do objeto que tem cor diferente).

 

Após a aplicação das fases direta e reversa nas três baterias de testes, serão avaliados 1) Indice de acertos (A): relação entre o total de acertos e o total de sessões realizadas durante as fases Diretas e Reversas; (2) Indice de erros (E): relação entre o total de erros e o total de sessões realizadas durante as fases; (c) Indice de motivação (M): relação entre o total de sessões realizadas pelo animal e o total de sessões previsto no protocolo. A partir do índice de acertos avaliaremos qual tipo de estímulo é mais facilmente discriminável pelo animal, e através do índice de motivação qual tipo de recompensa aumenta a adesão dos animais ao protocolo experimental. Também será mensurado o cortisol fecal dos animais ao longo de todo o estudo, a fim de correlacionar a modulação do estresse sobre a cognição. 

Coordenadora: HELDERES PEREGRINO ALVES DA SILVA (DFS-UFRN)

 

AVALIAÇÃO E PARÂMETROS FISIOLÓGICOS E ETOLÓGICOS APÓS PROGRAMAS DE ENRIQUECIMENTO AMBIENTAL EM SAGUIS (CALLITRIX JACCHUS)

A espécie de primata não-humano Callithrix jacchus vem sendo utilizada como modelo translacional em diversas áreas biomédicas principalmente pela sua proximidade filogenética aos humanos. Possui boa adaptação em cativeiro, fácil manipulação e baixo custo de manutenção, se comparado com primatas do velho mundo.

 

Apesar disto, existem desafios éticos e práticos na utilização de primatas como modelos experimentais devido às condições de seu cativeiro. O bem-estar desses animais tem se tornado uma questão de grande interesse para cientistas e instituições que buscam a melhoria da qualidade de vida animal. O enriquecimento ambiental é um processo que estimula o bem-estar animal, pois proporciona um ambiente atrativo, interativo e complexo, permitindo que o animal, em cativeiro, possa expressar um comportamento natural e característico da espécie, como em seu hábitat natural.

 

Os principais componentes que devem ser modulados pelo enriquecimento ambiental são o alimentar, estrutural e social. Diante da necessidade crescente de manter e garantir o bem estar dos animais durante o manejo rotineiro e em situações experimentais, esta pesquisa propõe avaliar parâmetros etológicos e endócrinos (cortisol fecal) em machos e fêmeas de C. jacchus adultos antes e após enriquecimento ambiental social, estrutural e alimentar.

Coordenadora: NICOLE GALVÃO COELHO (DFS-UFRN)

ECOFISIOLOGIA DE MACACOS-PREGOS-GALEGO (SAPAJUS SPP) EM AMBIENTE ALTERADO: UM PROGRAMA DE MONITORAMENTO NO FRAGMENTO CAAPORÃ-GOIANA.

Modelos comparativos para evolução da inteligência, os macacos-pregos são conhecidos por sua alta razão neocortical e flexibilidade comportamental. Esta flexibilidade também lhes permite ocupar áreas sob forte pressão antrópica, seja em fragmentos de matas seja em cativeiro, (zoológicos, CETAS e criadouros clandestinos).

 

Entretanto, capacidade é limitada: declínios em populações remanescentes e baixa natalidade em cativeiro podem comprometer a sobrevivência de espécies já ameaçadas. O objetivo deste projeto de pesquisa é analisar as mudanças nos padrões socio-comportamentais e nos parâmetros fisiológicos de macacos-pregos (cortisol, andrógeno e progesterona fecais) que vivem em ambientes alterados, com o intuito de aprimorar modelos teóricos sobre evolução da plasticidade e diversidade comportamental , e de propor medidas que visem a melhoria do bem estar das populações estudadas.

Coordenadora: RENATA GONÇALVES FERREIRA (DFS-UFRN)

EXERCÍCIO INTERVALADO DE ALTA INTENSIDADE E MODERADO CONTÍNUO: ANÁLISE DAS RESPOSTAS PSICOFISIOLÓGICAS AGUDAS E SUBAGUDAS

Nos últimos anos, estudos têm demonstrado que o treinamento aeróbio intervalado de alta intensidade (TAIAI) é superior ao treinamento aeróbio moderado contínuo (TAMC) no tocante a melhora de parâmetros cardiometabólicos e musculares de saúde.

 

Entretanto, a intensidade do exercício, de forma aguda e subaguda, está relacionada à maior resposta estressora neuro-imuno-endócrina e muscular, o que pode desencadear respostas transcientes negativas relacionadas à saúde, prejudicando a adesão inicial ao exercício.

 

De forma aguda, um aspecto que tem sido valorizado recentemente, são as respostas psicológicas ao exercício, principalmente à valência afetiva (sensação de prazer/desprazer), pois estratégias agradáveis e prazerosas tem maior potencial para adesão e aderência em longo prazo. Portanto, se torna relevante a investigação das respostas fisiológicas e psicológicas, agudas e subagudas, em dois modelos de exercício aeróbio recomendados para promoção da saúde em adultos, incluindo os insuficientemente ativos, parcela significativa da população.

 

Portanto, através de ensaio clínico controlado e randômico, com delineamento cruzado (crossover), 20 homens voluntários (20-35 anos), saudáveis, e insuficientemente ativos participação dessa investigação, cujo objetivo é analisar e comparar as respostas fisiológicas e psicológicas durante, imediatamente após, 24, 48 e 72h após a execução de uma sessão de TAIAI e TAMC. As variáveis fisiológicas consideradas serão: hormonais (cortisol e testosterona), inflamatórias (interleucina-6 [IL-6], TNF-α, proteína c-reativa e IL-10) e relacionadas ao dano muscular (creatina-quinase [CK] e lactato desidrogenase [LDH]). As variáveis psicológicas consideradas durante as sessões experimentais serão percepção subjetiva do esforço (PSE) e valência afetiva (sensação de prazer/desprazer) e após as sessões serão dor muscular (limiar e tolerância à dor) e episódios de infecção do trato respiratório superior (ITRS), sendo analisadas nos mesmos momentos das variáveis fisiológicas.

 

O intervalo entre as sessões experimentais será de 14 dias, a fim de se evitar efeitos residuais da sessão anterior. A ANOVA com medidas repetidas será utilizada para comparar as respostas psicológicas e fisiológicas, com p-valor < 0,05 sendo adotado como significância estatística. Os resultados da presente investigação permitirão um entendimento psicofisiológico integrado sobre as respostas agudas e subagudas ao TAIAI e TAMC em indivíduos insuficientemente ativos, o que possibilitará nortear/otimizar a prescrição de exercício aeróbio direcionada a promoção da saúde nessa população prevalente representação social.

Coordenador: EDUARDO CALDAS COSTA (Departamento de Educação Física-UFRN)